萬方期刊網,快速職稱論文發表權威機構

  • 熱門搜索:
您的位置:首頁 > 萬方期刊網 > 論文分類> 黃芩苷抗腫瘤作用研究進展

黃芩苷抗腫瘤作用研究進展

來源:萬方期刊網  時間:2018-04-16 09:34:05  點擊:

  (福建醫科大學附屬協和醫院 福建省血液病研究所 福建 福州 350001)

  【摘要】黃芩苷是黃芩的主要有效成分之一,現代藥理研究表明其具有多種藥理作用和廣泛的臨床應用價值。近年來在抗腫瘤方面的應用引起了廣泛關注。本文根據國內外發表的相關文獻,主要從抑制腫瘤細胞增殖、阻滯腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡、引發腫瘤細胞自噬、抗腫瘤的侵襲和轉移及抗腫瘤新生血管生成等方面,對黃芩苷的抗腫瘤作用機制及研究進展做一綜述,以期為進一步開發和臨床應用提供理論基礎和研究方向。

  【關鍵詞】黃芩苷;抗腫瘤;研究進展

  【中圖分類號】R73-3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-1752(2017)15-0009-03

  Unreveling the anti-tumor effects of BIaicalin

  Huang Zhongyang,Chen Yingyu,Hu Jianda(Corresponding author).

  Fujian Medical University Union Hospital( Fujian Institute of Hematology ) fujian Fuzhou 350001

  【Abstract】Baicalin is one of the main effective components extracted from scutellaria baicalensis. The pharmacology study shows that it has multiple pharmacological activities, especially, its anti-tumor application has been attracted more attention in recent years. This review focused on its anti-tumor cell proliferation, blocking cell cycle, induction of cell apoptosis, triggering cell autophagy, suppression of tumor invasion, metastasis and angiogenesis and so on. It will provide valuable evidence to highlight baicalin as a promising agent for cancer therapy. Moreover, it would be also beneficial for the further exploration of the traditional Chinese medicine.

  【Key words】Baicalin;Anti-tumor;Mechanism

  黃芩苷(baicalin)是從唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georigi)的干燥根提取出的單體,屬于黃酮類化合物。現代藥理研究表明其具有多種藥理作用,如抗炎[1]、抗病毒[2、3]、阻止鈣離子通道[4]、抑制變態反應[5]、清除自由基[6]、抗氧化[7]、抗腫瘤[8]等。近年來對黃芩苷的抗腫瘤研究中引起了廣泛關注,據國內外文獻報道黃芩苷對多種腫瘤都具有高效的抗腫瘤活性。黃芩苷抗腫瘤的作用機制主要有:抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯腫瘤細胞周期、引發腫瘤細胞自噬、抗腫瘤的侵襲和轉移及抗腫瘤新生血管生成等。本文將根據國內外發表的黃芩苷相關文獻,對其抗腫瘤作用機制及可能的作用機制進行簡要綜述,同時為臨床的進一步研究應用提供理論基礎。

  1.抑制腫瘤細胞增殖

  腫瘤的發生機制之一是細胞過度增殖,而凋亡失調導致腫瘤細胞無限異常增殖。黃芩苷主要就是能夠通過抑制腫瘤細胞增殖達到抗腫瘤的目的。

  Yu等研究[9]發現用不同濃度黃芩苷處理肝癌HepG2細胞和SMMC7721細胞48h后,隨著藥物濃度的增加,細胞抑制效果越明顯,即藥物對腫瘤細胞生長抑制作用有量效關系。黃毅等研究[10]表明不同濃度的黃芩苷作用于急性淋巴細胞白血病細胞株CA46不同時間后,細胞的生長受到不同程度的抑制,這種抑制呈現濃度和時間依賴性。在此研究的基礎上,黃毅等[11]又對黃芩苷抗腫瘤活性進行動物試驗,研究結果顯示:黃芩苷對正常的細胞和組織沒有影響或者影響較小,而黃芩苷對CA46細胞裸鼠異種移植瘤的生長具有明顯的抑制作用,并且抑制作用也呈現劑量依賴性。同時研究[12]表明黃芩苷可能通過改變PI3K / Akt通路組分的表達,從而抑制CA46細胞的增殖和誘導其凋亡。Chen等研究[13]也表明黃芩苷和黃芩素能選擇性抑制卵巢癌細胞OVCAR-3和A2780/CP70的增殖,而對正常卵巢細胞iose-364則無明顯抑制作用。

  2.誘導腫瘤細胞凋亡

  細胞凋亡是一種受基因控制的主動性細胞自殺過程,是一種特殊的細胞死亡類型,具有重要的生物學意義及復雜的分子生物學機制。黃芩苷能夠通過誘導腫瘤細胞凋亡過程中所需的酶、基因、細胞因子等,啟動細胞凋亡途徑,達到殺傷腫瘤細胞的目的。

  孫吉平等研究[14]發現黃芩苷能有效地誘導胰島細胞瘤細胞凋亡,且凋亡率呈明顯的時效和量效關系,caspase-3的活化可能介導胰島細胞瘤細胞株的凋亡過程。Hu等研究[15]發現黃芩苷對大鼠腦神經膠質瘤具有明顯的抑制作用,其機制可能與下調突變型p53表達進而誘導細胞凋亡有關。黃芩苷在體內外能抑制膽囊癌細胞增殖及腫瘤生長。并且能促進細胞凋亡,誘導細胞周期阻滯。黃芩苷處理后Bax、caspase-3和caspase-9蛋白表達上調,Bcl-2蛋白下調,表明線粒體途徑可能參與了黃芩苷誘導凋亡作用[16]。黃芩苷抑制人結腸癌SW480細胞增殖,同時也能誘導其凋亡。Bcl-2蛋白表達水平隨著藥物濃度的升高而下降,caspase-3和caspase-9蛋白表達則相反,提示黃芩苷誘導SW480細胞凋亡可能與線粒體途徑有關[17]。此外,黃芩苷還可明顯抑制宮頸癌HeLa細胞增殖,并且能誘導HeLa細胞凋亡,其機制可能與Caspase激活啟動內源性和外源性凋亡途徑相關。黃芩苷能抑制HeLa細胞的增殖,通過誘導細胞凋亡呈時間和劑量依賴性(P<0.01)[18]。Peng等研究[19]也證實黃芩苷可能通過細胞內的線粒體通路和表面死亡受體途徑激活Caspase-3進而誘導HeLa細胞凋亡。

  3.阻滯腫瘤細胞周期

  細胞周期阻滯是抗腫瘤藥物抑制腫瘤細胞分化的機制之一,細胞周期阻滯時間的反性延長將引起細胞發生凋亡。黃芩苷在誘導腫瘤細胞凋亡的同時也能阻滯腫瘤細胞周期。

  有學者研究發現黃芩苷能通過誘導前列腺癌細胞株DU145凋亡抑制其增殖。同時也能阻抑DU145細胞在G1期,并且抑制率與作用時間及劑量呈正相關[20]。

  黃芩苷能夠通過誘導結腸癌細胞SW21116凋亡抑制其增殖,同時隨藥物濃度增加及作用時間延長,SW21116細胞周期分布呈現G1期細胞比例逐漸增高,并出現典型的凋亡峰,說明SW21116細胞被明顯阻抑在G1期[21]。Wang等研究[22]結果表明黃芩苷對乳腺癌細胞MCF-7增殖有明顯的抑制作用,呈劑量依賴性。流式細胞儀分析也顯示,黃芩苷處理后MCF-7細胞被阻滯在G0/G1期。Xu等研究[23]發現黃芩苷能夠抑制粘液表皮樣癌細胞Mc3生長并且誘導其周期阻滯,流式細胞儀檢測結果顯示:黃芩苷處理過的Mc3細胞阻滯在G0/G1和G2/M,同時S期細胞比例減少。Yu等研究[24]發現黃芩苷能抑制肝癌細胞Hep G2和SMMC-7721的增殖,并且能誘導其周期阻滯在S期,其作用機制可能與下調Cyclin A, CDK2, and Cyclin D1蛋白的表達有關。此外,還有的研究表明黃芩苷能使胃癌細胞SGC-7901細胞周期阻滯G1期,并且下調周期蛋白 Cyclin D1、Cyclin A1的表達[25]。

  4.引發腫瘤細胞自噬作用

  自噬又稱為Ⅱ型細胞死亡,是細胞內的一種“自食(Self-eating)”的現象,在自噬相關基因(autophagyrelated gene,Atg)的調控下利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質的過程。與凋亡的“自殺(Self-killing)”的現象有相同的刺激因素和調節蛋白,但是誘發閾值和門檻不同,如何轉換和協調目尚未完全闡明。自噬在機體腫瘤的作用中十分重要,是一把雙刃劍。一方面,正常細胞自噬增強,可表現出抑制腫瘤發生的功能;與此相反,抑制細胞自噬有潛在的致瘤可能。Zhang等研究[26]發現黃芩苷能夠通過誘導肝癌細胞SMMC-7721凋亡抑制其細胞增殖,同時還能引發其自噬作用。SMMC-7721細胞自噬作用機制可能與上調Βeclin-1蛋白和下調CD147蛋白的表達有關,并且CD147可能是一個重要的調制器參與細胞凋亡和自噬。Lin等研究[27]發現黃芩苷能引發膀胱癌T24細胞自噬誘導其死亡。其作用機制可能與ATG 5,ATG 7,ATG 12,Beclin-1和LC3-II蛋白表達水平上調有關,此外,Akt信號通路可能參與調節T24細胞的自噬作用。

  5.抗腫瘤的侵襲和轉移

  腫瘤細胞的侵襲與轉移是惡性腫瘤的基本特征之一。細胞遷移的過程中伴隨著增殖,兩者共同導致腫瘤快速的生長并發生浸潤和轉移,尤其是在腫瘤發展的最后階段,抑制侵襲和轉移是決定患者預后的關鍵因素。而黃芩苷在阻斷癌細胞的侵襲與轉移方面也有積極的作用。

  曹慧娟等[28]體外實驗Transwell小室法檢測結果顯示:黃芩苷可以抑制肺腺癌A549細胞侵襲及遷移從而抑制癌細胞轉移,其侵襲抑制率和遷移抑制率都隨藥物濃度的增加而增大。Lei等研究發現[29]黃芩苷對肺腺癌A549細胞的增殖和遷移都具有抑制作用,且抑制效果與藥物使用劑量正相關。Wang等研究[30]發現,黃芩苷不僅在體外能抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞遷移和侵襲,也能抑制其裸鼠移植瘤的生長和肺轉移。黃芩苷在體內外抑制MDA-MB-231細胞遷移和侵襲的作用機制可能是通過下調MMP-2、MMP-9、uPA及uPAR表達進而阻斷p38MAPK通路。楊子良等研究[31]表明,黃芩苷對人皮膚鱗癌細胞的生長與遷移能力均有一定抑制作用,其機制可能是通過調控cofilin-1基因表達,沉默cofilin-1表達則能明顯增強黃芩苷對皮膚腫瘤的抗癌作用。Zhang等研究[32]發現黃芩苷能有效抑制宮頸癌HeLa細胞的侵襲轉移,其作用機制可能與下調P38信號通路的活性進一步抑制MMP-2,MMP-9表達有關。

  6.抗腫瘤新生血管生成

  盡管抗細胞增殖藥物可以殺死腫瘤細胞,但是由于周圍血管的支持,殘存腫瘤細胞仍可獲得血供而得以繼續生長,因此抗腫瘤血管的生成是抑制腫瘤增殖和轉移擴散的重要條件。黃芩苷在抗腫瘤新生血管生成也具有一定作用。

  Liu等研究[33]應用體外人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)小管形成實驗和雞胚尿囊絨毛膜法(CAM)證實:黃芩苷對培養HUVEC和雞胚CAM的血管生成的有抑制作用,抑制程度與藥物劑量成正相關,并且誘導血管生成的細胞生長因子(bFGF)的表達也隨藥物的濃度增加而減少。說明黃芩苷是潛在的血管生成抑制劑。曹慧娟等[28]在黃芩苷抗人肺腺癌A549細胞研究中,應用HUVEC進行小管形成實驗觀察黃芩苷對內皮細胞體外血管樣結構形成的影響,結果表明25.50umol/L黃芩苷對HUVEC小管形成具有抑制作用。Duan等研究[34]發現,黃芩苷可能通過下調VEGF蛋白的表達,進而抑制腫瘤新生血管形成參與骨肉瘤MG-63細胞的增殖和凋亡。

  7.聯合用藥增強療效和逆轉腫瘤耐藥等多種機制

  傳統的化療藥物存在毒副作用大、患者耐受性差,甚至出現獲得性耐藥等特點。而黃芩苷不僅能抑制耐藥細胞株增殖誘導其凋亡,而且與其它抗腫瘤藥聯用具有協同作用,能減少腫瘤的耐藥性,增強腫瘤免疫殺傷作用,減輕化療藥不良反應、能提高綜合治療療效。

  本課題組前期已經開展了黃芩苷抗白血病作用的系列研究,黃芩苷能有效抑制人髓系白血病HL-60細胞株的增殖,誘導其凋亡[35]。黃芩苷對人白血病耐阿霉素細胞株HL-60/ADR也具有抑制增殖、促進凋亡作用[33]。在此基礎上,我們還發,PI3K/Akt/mTOR和MAPK信號通路的改變可能參與了黃芩苷抑制HL-60/ADR細胞增殖、誘導其凋亡的過程[34]。Zhou等研究[38]發現:與黃芩苷或黃芩素單獨治療相比,黃芩苷和黃芩素聯合治療乳腺癌細胞具有協同作用,抗細胞增殖作用與誘導細胞凋亡作用都明顯增強。乳腺癌細胞凋亡的增加是可能由于黃芩苷和黃芩素聯合治療增強了ERK/p38 MAPK信號通路中caspase-3和caspase-9激活、下調Bcl-2以及上調Bax或p53蛋白水平表達。

  還有的研究表明,小劑量多柔比星(ADM)分別配合中藥單體淫羊藿苷(ICA)、黃芩苷(BAI),亦能達到高劑量ADM對肝癌HepG2細胞增殖的抑制作用。ICA、BAI聯合ADM不僅能抑制HepG2細胞APRIL、bcl-2 mRNA的表達,進而抑制腫瘤細胞增殖。同時還能增強CD3AK細胞的殺傷敏感性,逆轉腫瘤細胞的免疫逃逸[39]。鄒航研究[40]結果也表明, 黃芩苷對肝癌HepG2細胞生長具有明顯抑制作用,并且黃芩苷和放療聯合治療組抑制率均高于單獨使用黃芩苷組和單獨放療組,說明兩者聯合治療對肝癌細胞的抑制有協同作用, 黃芩苷能增加肝癌細胞放射敏感性。

  8.總結與展望

  惡性腫瘤嚴重危害人類健康,雖可通過手術、化療、放療等進行綜合治療,但治愈率仍低。目前國內外已研究的抗腫瘤藥物眾多,但療效不夠高,不良反應大,尋找新的高效低毒的有效腫瘤抑制劑已成為國內外研究的重點。黃芩苷作為傳統中藥應用于臨床,大量研究結果表明黃芩苷具有高效的抗腫瘤活性,且抗瘤譜廣,其作用機制與腫瘤發展的多個環節具有密切的關系,雖對其作用機理已有所明確,但具體機制及相關調控環節尚待進一步研究闡明。

  【參考文獻】

  [1] Cui L,Feng L,Zhang Z H,et al.The anti-inflammation effect of baicalin on experimental colitis through inhibiting TLR4/NF-κB pathway activation. International Immunopharmacology, 2014, 23(1):294-303.

  [2] Zhang X,Huang N,Zheng Y T.Advances in the study of anti-HIV natural compounds derived from traditional Chinese medicines. Acta Pharmaceutica Sinica,2010,45(2): 141-153.

  [3] Li X, Liu Y, Wu T, et al. The Antiviral Effect of Baicalin on Enterovirus 71 In Vitro. Viruses, 2015, 7(8):4756-4771.

  [4]黑愛蓮,孫頌三,王澤生,等.黃芩苷對培養的大鼠主動脈平滑肌細胞內游離鈣濃度的影響[J].中藥藥理與臨床,1998,14(4):6-8.

  [5]鄭紅,周新靈,明彩榮,等.黃芩甙枳殼抗肥大細胞脫顆粒的實驗研究[J].中國中醫基礎醫學雜志,2005,11(6):434.

  [6] Gao Z,Huang K,Yang X,et al. Free radical scavenging and antioxidant activities of flavonoid sextracted from the radix of Scutellaria baicalensis Georgi.Biochimica Et Biophysica Acta,1999,1472(3):643-650.

  [7] Zhang Z, Gao X, Guo M, et al. The Protective Effect of Baicalin Against Lead-Induced Renal Oxidative Damage in Mice.Biological Trace Element Research, 2016:1-7[Epub ahead of print].

  [8] Chen HJ, Gao Y, Wu JL, et al. Exploring therapeutic potentials of baicalin and its aglycone baicalein for hematological malignancies. Cancer Letters, 2014, 354(1):5-11.

  [9] Yu Z,Luo X, Wang C, et al.Baicalin promoted site-2 protease and not site-1 protease in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells. FEBS Open Bio, 2016, 6(11):1093-1101.

  [10]黃毅,胡建達,鄭靜,等.黃芩苷抑制CA46細胞增殖和誘導凋亡的作用機制探探討[J].中國病理生理雜志,2009,25(5):888-892.

  [11]黃毅,胡建達,鄭靜,等.黃芩苷對CA46細胞裸鼠異種移植瘤的作用及機制[J].中國病理生理雜志,2012,28(1):70-75.

  [12] Huang Y, Hu JD,Zheng J,et al .Down-regulation of the PI3K/Akt signaling pathway and induction of apoptosis in CA46 Burkitt lymphoma cells by baicalin. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2012, 31(1):1-9.

  [13] Chen J, Li Z, Chen A Y, et al. Inhibitory Effect of Baicalin and Baicalein on Ovarian, Cancer Cells. International Journal of Molecular Sciences, 2013, 14(3):6012-6025.

  [14]孫吉平,賈延,宋健輝,等.黃芩苷抑制大鼠胰島細胞瘤細胞株增殖的分子機制研究[J].中國中西醫結合雜志,2006,26(4):337-340.

  [15] Hu Y Z, Wang D H, Luan Y, et al. Antitumor effect of baicalin on rat brain glioma. Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology], 2013, 35(1):11-6.

  [16] Shu Y J, Bao R F, Wu X S, et al. Baicalin induces apoptosis of gallbladder carcinoma cells in vitro via a mitochondrial-mediated pathway and suppresses tumor growth in vivo.Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 2014, 14(8):1136-1145.

  [17] Lai Ming G,Qing H T,Wang LS,et al.Induction effect of baicalin on apoptosis of human colon cancer SW480 cell and its mechanism.Journal of Jilin Uuiversity(Medicine Edition). 2015,41(6):1158-1163.

  [18] Liu F,Yong Y U,Lin-Chang YU,et al. Effect of baicalin on proliferation and apoptosis of HeLa cells.Chinese Journal of Cancer Prevention & Treatment,2015,22(9):661-665.

  [19] Peng Y, Fu Z, Guo C S, et al. Effects and Mechanism of Baicalin on Apoptosis of Cervical Cancer HeLa Cells In-vitro. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 2015,14 (1):251 -261.

  [20]顧正勤,孫穎浩,許傳亮,等.黃芩苷誘導前列腺癌細胞株DU145凋亡的體外研究[J].中國中藥雜志,2005,30(1):63-66.

  [21]王英俊,付莉,華海嬰.黃芩苷誘導結腸癌細胞株SW21116凋亡的研究[J].中醫研究,2007,20(6):22-23.

  [22] Wang N, Tang L J, Zhu G Q, et al. Apoptosis induced by baicalin involving up-regulation of P53 and bax in MCF-7 cells.. Journal of Asian Natural Products Research, 2008,10 (11-12):1129-1135.

  [23] Xu X F, Cai B L, Guan S M, et al. Baicalin induces human mucoepidermoid carcinoma Mc3 cells apoptosis in vitro and in vivo. Investigational New Drugs, 2011, 29(4):637-645.

  [24] Yu Y, Pei M, Li L. Baicalin induces apoptosis in hepatic cancer cells in vitro and suppresses tumor growth in vivo. International Journal of Clinical & Experimental Medicine, 2015,8 (6):8958-8967.

  [25]鄭曉珂,王利娟,張紅巧,等.黃芩苷抑制胃癌細胞SGC-7901增殖及機制研究[J].中國臨床藥理學雜志,2016,32(5):437-439.

  [26] Zhang X, Tang X U, Liu H, et al. Autophagy induced by baicalin involves downregulation of CD147 in SMMC-7721 cells in vitro. Oncology Reports, 2012, 27(4):1128-1134.

  [27] Lin C,Tsai SC,Tseng MT,et.al.AKT serine/threonine protein kinase modulates baicalin -triggered autophagy in human bladder cancer T24 cells.International Journal of?Oncology. 2013, 42(3): 993-1000.

  [28]曹慧娟,鄢云彪,戴建業,等.黃芩苷對人肺腺癌A549細胞的體內外研究[J].中國實驗方劑學雜志.2013,19(13):216-220.

  [29] Lei W ,Li JW ,Shui XR.Effect of Baicalin on Proliferation and Migration of Lung Cancer Cells A549 in vitro.Genomics and Applied Biology, 2015,34(8): 1612-1616.

  [30] Wang X F, Zhou Q M, Du J, et al. Baicalin suppresses migration, invasion and metastasis of breast cancer via p38MAPK signaling pathway.Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 2013, 13(6):923-931.

  [31]楊子良,駱丹,林秉獎,等.黃芩苷對皮膚鱗癌細胞生長和遷移能力的影響[J].中國藥理學通報.2014,30(6):821-825.

  [32] Zhang Y,Fu Q S,Liu W,et al.Inhibitory effect of baicalin on invasion of cervical cancer Hela cells and its mechanism.Journal of Xian Jiaotong University (Medical Sciences) 2016,37(4): 599-603.

  [33] Liu JJ, Huang TS, Cheng W F, et al. Baicalein and baicalin are potent inhibitors of angiogenesis:Inhibition of endothelial cell proliferation,migration and differentiation. International Journal of Cancer, 2003,106(4):559-565.

  [34] Duan D, Qin J, Liu J, et al. The effects and molecular mechanisms of baicali on tumor proliferation and apoptosis of MG-63 cell.Journal of Modern Oncology, 2015.23(23):3391-3394.

  [35]陳步遠,胡建達.黃芩苷作用HL-60細胞前后c-myc基因表達的變化.白血病·淋巴瘤,2006, 15(3):167-169.

  [36]鄭靜,胡建達,黃毅,等.黃芩苷對耐阿霉素白血病細胞株HL-60/ADR增殖、凋亡的影響[J].中國實驗血液學雜志, 2009,17(5):1198-1202.

  [37] Zheng J, Hu J D, Chen Y Y, et al. Baicalin induces apoptosis in leukemia HL-60/ADR cells via possible down-regulation of the PI3K/Akt signaling pathway. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp, 2012, 13(4):1119-1124.

  [38] Zhou QM,Wang S,Zhong H,et al.the combination of baicalin and baicalein enhances apoptosis via the erk/p38 mapk pathway in human breast cancer cells.Acta Pharmacol Sin, 2009,30 (12):1648-1658.

  [39]唐菁,張玲,顧洪濤,等.淫羊藿苷、黃芩苷聯合多柔比星抑制肝癌細胞APRIL表達和逆轉腫瘤免疫逃逸[J].中國腫瘤生物治療雜志,2007,14(6):516-521.

  [40]鄒航.黃芩苷對人肝癌細胞增殖抑制及放療增敏作用[J].生物技術世界,2016(2):186-186.

  基金項目:血液科國家及省臨床重點專科建設項目(201130301),國家自然科學基金(81270608,81500158),福建省自然科學基金(2015J0102),福建省醫學創新課題基金(2015-CX-14)資助。

?
福彩3d天齐网